BioFine

Самым серьезным препятствием при изучении сцепления является генетическая гетерогенность, связанная с тем фактом, что мутации в разных локусах приводят к одному фенотипу. Классические примеры генетической гетерогенности для низших организмов – прерывание автономного биохимического пути на любой из его стадий и потеря или нарушение гетеромультимерного белкового комплекса вследствие мутаций в структурном гене любой из его субъединиц. Несложно представить и другие возможные причины гетерогенности. Ими могут быть мутации регуляторных генов или посттрансляционные модификации. Хотя у низших организмов генетическая гетерогенность фенотипов является правилом, это не приводит к серьезным осложнениям, поскольку генетик всегда может поставить комплементационное скрещивание для проверки аллельности мутаций.

Феномен генетической гетерогенности у человека изучен в меньшей степени, однако нет оснований полагать, что в данном случае он более редок. К примеру, выяснилось, что наследственная метгемоглобинемия, которая ранее рассматривалась в клиническом отношении как однородная, может быть вызвана мутациями как альфа-, так и бета-цепей гемоглобина или даже мутациями NADH-дегидрогеназы. Эллиптоцитоз и болезнь Шарко-Мари-Туса оказались гетерогенными, поскольку в обоих случаях тесное сцепление, наблюдаемое в одних больших родословных, полностью отсутствовало в других. Сходная картина обнаружена и при изучении наследования маниакально-депрессивного психоза в большой родословной религиозной общины амишей, в которой было выявлено сцепление этого заболевания с одним из сегментов хромосомы Пр. В других больших родословных подобное сцепление не было обнаружено. По-видимому, пигментная ксеродерма и синдром Луи-Бар генетически гетерогенны, поскольку опыты in vitro на клеточных экстрактах выявили соответственно девять и пять групп комплементации. Некоторые браки дают возможность исследовать комплементацию и у человека. Так, семьи, в которых оба родителя страдают альбинизмом, а все их дети – здоровые, демонстрируют генетическую гетерогенность альбинизма, на что ранее указывали фенотипические различия и популяционная генетика. Сходные данные предполагают гетерогенную природу врожденной глухоты.

Гетерогенность – это настоящий кошмар для генетика, поскольку в разных семьях можно найти свидетельства как в пользу сцепления, так и против него. Даже небольшая степень гетерогенности может сказаться на стандартном лод-балле, приводя к отрицательным значениям, даже если маркер тесно сцеплен с одним из локусов, контролирующих признак.

Возможное разрешение затруднений, вызванных гетерогенностью, состоит в следующем.

1. Дифференциация клинических форм заболевания. Наилучший способ преодолеть генетическую гетерогенность – это выявить клинический признак, по которому различные генетические формы четко отличаются: исследование одного гетерогенного нарушения сводится тогда к изучению двух или более гомогенных нарушений. Так, к примеру, клинические фенотипы были использованы для выявления двух форм нейрофиброматоза, которые по данным недавних исследований картируются в различных локусах.

К сожалению, пока нет единого правила, позволяющего безошибочно дифференцировать различные формы генетического заболевания. Клиническая картина заболевания может значительно варьировать вследствие как минимум трех причин:

а) единичная мутация в единственном локусе может экспрессироваться различным образом под влиянием несцепленного генетического локуса, выполняющего роль модификатора окружающей среды или в силу простой случайности;

б) различные мутации в одном локусе могут нарушить одну и ту же биохимическую функцию, но по-разному или с разной степенью, как это имеет место в случае мышечной дистрофии Бекера, которая вызвана менее тяжелыми по своему проявлению аллелями гена мышечной дистрофии Дюшенна;

в) заболевание может быть вызвано мутациями в нескольких разных локусах.

Такие явления носят соответственно названия: эффект фона, аллельная гетерогенность, генетическая гетерогенность.

Другими словами, болезнь может быть клинически гетерогенна, даже если она не является гетерогенной генетически, обратное утверждение тоже верно. Для того чтобы рассматривать клинические различия как полезный генетический инструмент, необходимо показать сначала, что все члены данной семьи попадают в один фенотипический подкласс. К примеру, естественным кандидатом для анализа на дифференциацию генетической картины психического нарушения был бы признак восприимчивости к определенному лекарству. К сожалению, лишь немногие исследователи изучали склонность больных индивидов из одной семьи сходным образом реагировать на лекарства.

Дифференциация фенотипов – ключевой момент в медицинской генетике. Однако следует также полагаться на интуицию, ведь нельзя с уверенностью утверждать, что картина заболевания полностью ясна.

Также смотрите:

Основные климатические факторы и их влияние на организм
Климат — один из главных компонентов внешней среды. Для жизни наземных растений и животных наибольшее значение имеют 3 элемента климата: свет, температура и влажность. Важная особенность этих факторов заключается в их закономерной изменчивости как в течение года и сут ...

Применение витамина В1.
Витамин В1 в виде хлороводородной или бромистовой солей находит широкое применение при заболеваниях центральной нервной системы, но главным образом при невритах - воспаление периферических нервов. Выпускается в виде таблеток, порошка и в ампулах для внутревенных, под ...

Нервная система позвоночных
У всех позвоночных животных общий принцип построения нервной системы резко отличен от узкого типа построения нервной системы беспозвоночных животных. Центральная нервная система позвоночных животных с самых ранних этапов эмбрионального развития не имеет узлового строе ...